日前，慕恩生物與北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授團(tuán)隊(duì)，在肝癌/膽道癌免疫治療與腸道菌群研究方面取得重要進(jìn)展，2項(xiàng)成果分別發(fā)表于國(guó)際知名期刊。研究首次通過(guò)多組學(xué)研究技術(shù)，揭示了腸道菌群與肝癌/膽道癌免疫治療之間的相互作用機(jī)制，并探索如何通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)增強(qiáng)免疫治療療效。這一系列極富創(chuàng)新性的研究，將為全球肝膽腫瘤患者提供新的治療策略，并有效改善患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。
《Gut microbiota and metabolites signatures of clinical response in anti-PD-1/PD-L1 based immunotherapy of biliary tract cancer（編者譯：基于抗PD-1/PD-L1的膽道癌免疫治療中腸道菌群和代謝物臨床反應(yīng)特征）》發(fā)表于Biomarker Research(IF=11.1)，該研究首次通過(guò)多組學(xué)研究，探索膽道癌腸道多界微生物與免疫治療相關(guān)的變化。
《Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma（編者譯：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的肝細(xì)胞癌中多界腸道菌群的表征）》 ，發(fā)表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF=10.9），該研究首次通過(guò)多組學(xué)測(cè)序技術(shù)，描述了接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療(ICI)的肝細(xì)胞癌患者的腸道多界微生物群（包括腸道細(xì)菌、真菌及代謝物）的狀況和特征。
肝膽惡性腫瘤發(fā)病率高、死亡率高，特別是膽道癌(BTC)，作為一種罕見(jiàn)的侵襲性腫瘤，大多數(shù)患者被診斷為晚期疾病，中位總生存期(OS)<1年。近年來(lái)，通過(guò)生物標(biāo)志物研究提高免疫聯(lián)合治療在肝膽腫瘤中的療效，特別是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)增強(qiáng)免疫治療療效，逐漸成為重要的關(guān)注點(diǎn)。[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]
在2024年6月3日發(fā)表的《Gut microbiota and metabolites signatures of clinical response in anti-PD-1/PD-L1 based immunotherapy of biliary tract cancer》研究論文¹中，慕恩生物與北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授團(tuán)隊(duì)首次通過(guò)多組學(xué)研究，探索膽道癌腸道多界微生物與免疫治療相關(guān)的變化。研究結(jié)果表明，持續(xù)臨床獲益組(DCB)和非持續(xù)臨床獲益組(NDB)腸道微生物多樣性存在顯著差異。接受免疫治療的膽道癌患者的腸道細(xì)菌和代謝物相互作用發(fā)生了特殊變化，且腸道細(xì)菌和代謝物有可能成為抗PD-1/PD-L1治療的膽道癌臨床結(jié)果的預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授、桑新亭教授、王漢萍教授及慕恩生物創(chuàng)始人&CEO蔣先芝博士，為論文通訊作者。
該項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究在2018年11月至2022年5月期間，招募了88名接受PD-1/PD-L1 抑制劑治療的膽道癌(BTC)患者，首次探索了BTC患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，腸道微生物群和代謝物的變化。
研究工作分析圖[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]
研究者在持久臨床獲益(DCB)和非持久臨床獲益(NDB)組中都發(fā)現(xiàn)了顯著不同的細(xì)菌及其代謝物。其中，20種細(xì)菌和兩種代謝物與存活率顯著相關(guān)。當(dāng)限制LDA >4.0，Bacilli，Lactobacillales和Alistipes被確定為預(yù)測(cè)生存的候選生物標(biāo)志物，其中Alistipes與生存呈正相關(guān)，而B(niǎo)acilli、Lactobacillales和代謝物Pyrrolidine與生存呈負(fù)相關(guān)。富含Bacilli的患者的中位PFS(4.20個(gè)月 vs. 6.43個(gè)月，P<0.01)和中位OS(9.07個(gè)月 vs. 13.53個(gè)月，P=0.004)明顯更差。Lactobacillales也與較差的中位PFS(4.13 個(gè)月 vs. 6.43 個(gè)月，P<0.01)和中位OS(9.03 個(gè)月 vs. 13.53 個(gè)月，P=0.005)相關(guān)。在富集Alistipes的患者中觀(guān)察到更好的生存獲益(中位PFS：8.13 個(gè)月 vs. 5.23 個(gè)月；P=0.049；中位OS：19.3 個(gè)月 vs. 10.2 個(gè)月；P=0.032)。將Alistipes與Bacilli或Lactobacillales結(jié)合后，不同表達(dá)組之間的OS和PFS差異更加明顯，表明不同類(lèi)群的結(jié)合在預(yù)測(cè)膽道癌患者接受免疫治療的效果和生存方面更加可靠。此外，當(dāng)對(duì)生存有益細(xì)菌和代謝物組合時(shí)，不同組合組之間的生存差異會(huì)更加明顯。
這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道微生物群和代謝物是抗PD-1/PD-L1治療BTC臨床結(jié)果的潛在預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。
而在2024年6月6日發(fā)表的《Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma》研究論文²，慕恩生物與趙海濤教授團(tuán)隊(duì)則重點(diǎn)關(guān)注肝細(xì)胞癌(HCC)。HCC是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)治療已在晚期HCC中顯示出潛力，但患者對(duì)ICI治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性。本次研究首次通過(guò)多組學(xué)測(cè)序技術(shù)描述了接受ICI治療的HCC患者的腸道多界微生物群（包括腸道細(xì)菌、真菌及代謝物）的狀況和特征。研究結(jié)果表明，腸道細(xì)菌模型有可能成為HCC患者接受ICI治療的臨床療效的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物，特異細(xì)菌及代謝物也有可能成為預(yù)后標(biāo)志物。北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授、王漢萍教授、楊曉波教授及慕恩生物創(chuàng)始人&CEO蔣先芝博士，為論文通訊作者。
合作團(tuán)隊(duì)研究者前瞻性納入80名接受ICI治療的晚期肝細(xì)胞癌HCC患者，使用宏基因組、ITS和代謝組數(shù)據(jù)集進(jìn)行多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析。
研究發(fā)現(xiàn)，在DCB（持久臨床獲益）組和NDB（非持久臨床獲益）組之間，細(xì)菌和代謝物存在顯著差異，而真菌的差異較��；DCB組在治療前的細(xì)菌和真菌多樣性高于NDB組，且在免疫治療開(kāi)始后6-8周內(nèi)這種差異開(kāi)始變化。該項(xiàng)研究還探討了DCB組和NDB組腸道多界微生物的變化，建立了以18種細(xì)菌為基礎(chǔ)的LASSO分類(lèi)器模型預(yù)測(cè)免疫療法是否持續(xù)獲益（訓(xùn)練集AUC=100%；測(cè)試集AUC=75.63%），并篩選出兩種細(xì)菌(Actinomyces_sp_ICM47和Senegalimassilia_anaerobia)和一種代謝物(Galanthaminone)可作為接受ICI治療的HCC患者生存預(yù)測(cè)標(biāo)志物。
研究工作流程圖
此外，結(jié)合細(xì)菌和代謝物的生存分析表明，Actinomyces_sp_ICM47和Senegalimassilia_anaerobia的低表達(dá)與Galanthaminone富集的結(jié)合預(yù)示著較好的生存。研究結(jié)果表明，腸道微生物特定細(xì)菌或代謝物的富集可能會(huì)增強(qiáng)抗PD-1療法的臨床反應(yīng)并延長(zhǎng)生存期，從而預(yù)測(cè)接受免疫治療的HCC患者的生存。細(xì)菌和代謝物的組合預(yù)測(cè)更高的生存，這表明這些高度富集特定細(xì)菌或代謝物的共同存在可能會(huì)通過(guò)某種機(jī)制增強(qiáng)免疫治療對(duì)HCC患者的影響。
此次慕恩生物與北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授團(tuán)隊(duì)深度合作，以患者的臨床需求為中心，深入揭示了腸道菌群與肝膽腫瘤免疫治療之間的相互作用機(jī)制，并探索通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的方法增強(qiáng)免疫治療療效。雙方在肝癌/膽道癌免疫治療與腸道菌群研究方面取得的重要成果，有望改變臨床實(shí)踐，為全球肝膽腫瘤患者提供治療新選擇。
▐ 關(guān)于慕恩生物 ▐
慕恩生物作為國(guó)際領(lǐng)先的微生物組平臺(tái)型技術(shù)公司，已搭建起了從發(fā)現(xiàn)微生物、篩選微生物、改造微生物到應(yīng)用微生物的完整微生物組產(chǎn)業(yè)化技術(shù)體系。公司建立了全球最大、生物多樣性最高的菌種資源庫(kù)，發(fā)現(xiàn)、保存和鑒定了超26萬(wàn)株具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的微生物菌株。在深度的微生物組研究和數(shù)據(jù)挖掘的基礎(chǔ)上，針對(duì)急切和關(guān)鍵的社會(huì)市場(chǎng)需求（生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)、微生物蛋白），高通量篩選具有生物活性的功能微生物及其代謝產(chǎn)物，與合作伙伴攜手為客戶(hù)提供一流的微生物產(chǎn)品及其解決方案。
慕恩生物醫(yī)藥專(zhuān)注于腫瘤免疫和代謝疾病的活菌藥物研發(fā)，目前在研管線(xiàn)11條，其中腫瘤免疫活菌藥物MNC-168和代謝疾病活菌藥物MNO-863獲中美澳臨床批件，已進(jìn)入臨床階段�？姑庖呋罹幬颩NC-168在廣東省人民醫(yī)院著名肺癌專(zhuān)家吳一龍教授主持下開(kāi)展臨床1期研究，目前已完成單藥所有患者入組，已有結(jié)果顯示具有高度的安全性，可順利推進(jìn)到臨床2期研究；同時(shí)與PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥的臨床1期研究也將于近期開(kāi)始入組患者。
慕恩生物醫(yī)藥專(zhuān)注于腫瘤免疫和代謝疾病的活菌藥物研發(fā)，目前在研管線(xiàn)11條，其中腫瘤免疫活菌藥物MNC-168和代謝疾病活菌藥物MNO-863獲中美澳臨床批件，已進(jìn)入臨床階段�？姑庖呋罹幬颩NC-168在廣東省人民醫(yī)院著名肺癌專(zhuān)家吳一龍教授主持下開(kāi)展臨床1期研究，目前已完成單藥所有患者入組，已有結(jié)果顯示具有高度的安全性，可順利推進(jìn)到臨床2期研究；同時(shí)與PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥的臨床1期研究也將于近期開(kāi)始入組患者。
▐ 北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授 ▐
趙海濤，北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科副主任，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。第23屆吳楊獎(jiǎng)獲得者，曾獲國(guó)家萬(wàn)人計(jì)劃專(zhuān)家（領(lǐng)軍人才）、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，“榮耀醫(yī)者”青年創(chuàng)新獎(jiǎng)、2019年度科研先進(jìn)個(gè)人三等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。擔(dān)任中國(guó)社會(huì)福利基金會(huì)-腫瘤精準(zhǔn)免疫治療公益基金創(chuàng)始人、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)( CSCO) 肝癌專(zhuān)家委員會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)肝臟專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)及副主任委員、北京大學(xué)校友會(huì)理事、歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)、歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì)青委會(huì)主委、歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝膽分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，副主委、科技部重大項(xiàng)目評(píng)審專(zhuān)家、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)專(zhuān)家、HBSN（SCI 收錄IF: 8.0）雜志副主編 、WJG（SCI 收錄IF: 5.742）雜志編委。主持國(guó)家級(jí)、省部級(jí)、院校級(jí)基金項(xiàng)目19項(xiàng)，參與制定6大指南執(zhí)筆5大共識(shí)，以通訊作者發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文173篇, 總影響因子超過(guò)1486.1分, 總他引次數(shù)超10700次，H-index 52。
參考文獻(xiàn)：[1] Zhu CP, Wang YC, Zhu RJ, Wang SS, Xue JN, Zhang DY, et al. Gut microbiota and metabolites signatures of clinical response in anti-PD-1/PD-L1 based immunotherapy of biliary tract cancer. Biomark Res. 2024; 12: 56. doi: 10.1186/s40364-024-00607-8.
[2] Zhu CP, Zhang CC, Wang SS, Xun ZY, Zhang DY, Lan Z, et al. Characterizations of multi-kingdom gut microbiota in immune checkpoint inhibitor-treated hepatocellular carcinoma. J Immunother Cancer. 2024; 12:e008686. doi: 10.1136/jitc-2023-008686.
