但同三唑類農(nóng)藥相似，一直以來丙硫菌唑及其代謝物脫硫丙硫菌唑（Prothioconazole-Desthio）潛在的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)在全球范圍內(nèi)引起了高度關(guān)注，也是其在農(nóng)藥登記過程中的重點評估項目。
近日，隨著由拜耳作為主要申請人的丙硫菌唑歐盟再評審結(jié)果披露，初步確認了這一熱點殺菌劑無內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。
丙硫菌唑歐盟再評審歷程
2018年2月，英國作為主評審國（RMS）完成了丙硫菌唑初步的評估草案（dRAR）。隨后由于英國脫歐，波蘭和法國被分別指定為RMS和共評審國（Co-RMS）來繼續(xù)推進再評審工作，并于2020年在同行評議后對評估草案進行了首次更新。
但由于2018年頒布的歐盟農(nóng)藥與消殺產(chǎn)品內(nèi)分泌干擾評估指南的正式實施，歐洲食品安全局（EFSA）要求丙硫菌唑申請人補充提交新的生態(tài)毒理內(nèi)分泌干擾數(shù)據(jù)，因此觸發(fā)了再評審工作的暫停（被稱為Clock Stop）。直至2022年申請人提交了新數(shù)據(jù)后，丙硫菌唑的再評審工作才得以繼續(xù)，并于近期2023年3月正式發(fā)布了新的評估草案。
此次丙硫菌唑評估草案的公眾評議截至2023年5月29日，接下來EFSA會根據(jù)最新的評估草案以及公眾評議的反饋，計劃于今年10月30日發(fā)布最終的風險評估結(jié)論。
丙硫菌唑的內(nèi)分泌干擾評估
1、歐盟內(nèi)分泌干擾評估框架
歐盟內(nèi)分泌干擾評估體系建立在世界衛(wèi)生組織（WHO/IPCS）對內(nèi)分泌干擾物的定義之上，即內(nèi)分泌干擾物既需要識別到能在人類和環(huán)境非靶標生物中產(chǎn)生內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity），也需要被發(fā)現(xiàn)存在內(nèi)分泌干擾活性（activity），同時最為重要的一點是必須通過作用機制（Mode of Action, MoA）分析闡明其中內(nèi)分泌干擾相關(guān)活性（activity）與有害損傷（adversity）之間的因果關(guān)系。
基于這一內(nèi)分泌干擾物的定義，經(jīng)濟合作發(fā)展組織（OECD）開發(fā)了Level 1至5的內(nèi)分泌干擾物健康和生態(tài)毒理測試與評估概念框架（OECD Conceptual Framework），重點評估雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）、甲狀腺激素（Thyroidal）和類固醇激素（Steroidogenic）（簡稱為EATS）介導的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)，其中不同級別的具體試驗或資料內(nèi)容如下：
❖ Level 1包括了兩個方面的內(nèi)容，其一是對已有相關(guān)數(shù)據(jù)進行充分的調(diào)研檢索，其二是采用(Q)SAR、交叉參照（read-across）、分子對接（molecular docking）等非測試方法，對化合物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)進行初步的識別。
❖ Level 2和3均是對化合物的內(nèi)分泌干擾活性（activity）進行研究，其中Level 2主要涉及的是體外（in vitro）試驗方法，Level 3主要涉及的是體內(nèi)（in vivo）試驗方法，由于之前符合Level 2和3的相關(guān)試驗指南相對較少，因此也是OECD最近幾年重點新增的指南方法。
❖ Level 4和5均是對化合物的內(nèi)分泌干擾有害損傷（adversity）進行研究，這些試驗內(nèi)容基本源于已建立的OECD試驗指南（如OECD TG 414，416等），均是需要在這些傳統(tǒng)試驗中盡可能識別到與內(nèi)分泌干擾相關(guān)的有害損傷，而Level 5相比于Level 4的區(qū)別則在于Level 5更為強調(diào)在測試物種的整個生命周期（如OPPTS 850.1500：魚類全生命周期毒性試驗）識別到的有害損傷。
基于OECD概念框架的內(nèi)分泌干擾評估試驗策略
（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）
歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南中所涉及的試驗內(nèi)容正是基于OECD概念框架所開發(fā)的，申請人需要產(chǎn)生、補充和組織一系列目標化合物的內(nèi)分泌干擾相關(guān)健康和生態(tài)毒理數(shù)據(jù)，并通過證據(jù)權(quán)重（Weight of Evidence, WoE）的方式進行加權(quán)分析，最終依據(jù)指南中所形成的評估流程圖得出目標化合物是否屬于內(nèi)分泌干擾物的結(jié)論。
歐盟內(nèi)分泌干擾物識別流程圖
（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）
而歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南中的難點是一旦某個化合物被識別到具有潛在的內(nèi)分泌干擾活性（activity）與有害損傷（adversity），則需要進一步開展作用機制（MoA）分析以明確活性（activity）與有害損傷（adversity）兩者的因果關(guān)系。得益于有害結(jié)局路徑（AOP）發(fā)展的成熟，指南中也在目標化合物內(nèi)分泌干擾效應(yīng)的確認方面引入了AOP框架。
有關(guān)于AOP框架的詳細內(nèi)容可參考瑞歐科技之前的文章：
有害結(jié)局路徑（AOP）：從毒性作用機制出發(fā)的化學品風險管理策略 以歐盟植物保護產(chǎn)品內(nèi)分泌干擾評估為例
基于有害結(jié)局路徑（AOP）的內(nèi)分泌干擾評估
（來源：EFSA內(nèi)分泌干擾物評估指南）
2、健康毒理相關(guān)的丙硫菌唑內(nèi)分泌干擾評估
對于健康毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估在2018年即由當時的RMS英國完成，因此整體的評價過程中并未采用隨后才實施的歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南。同時，由于在內(nèi)分泌干擾評估所觸發(fā)的丙硫菌唑再評審Clock Stop中，評審機構(gòu)認為基于已有數(shù)據(jù)和評估結(jié)論并不需要再增加新的健康毒理數(shù)據(jù)，所以在本次發(fā)布的丙硫菌唑新評估草案中健康毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估部分并無更新。
具體來看，丙硫菌唑健康毒理內(nèi)分泌干擾評估數(shù)據(jù)主要基于已有的健康毒理學資料中符合OECD概念框架Level 4和5的試驗資料，雖然經(jīng)文獻檢索識別到了兩篇丙硫菌唑體外（in vitro）內(nèi)分泌干擾研究的文獻，但經(jīng)過充分的證據(jù)權(quán)重（WoE）分析后，最終確認丙硫菌唑不符合現(xiàn)有歐盟健康毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。
3、生態(tài)毒理相關(guān)的丙硫菌唑內(nèi)分泌干擾評估
對于生態(tài)毒理相關(guān)的內(nèi)分泌干擾評估是丙硫菌唑再評審Clock Stop中的重點，在試驗數(shù)據(jù)方面，一方面基于原有相關(guān)的生態(tài)毒理數(shù)據(jù)以及美國ToxCast數(shù)據(jù)庫中一系列體外試驗數(shù)據(jù)，另一方面申請人還補充了兩組新的符合OECD概念框架Level 3試驗數(shù)據(jù)：OECD TG 248爪蛙胚胎甲狀腺信號試驗（XETA）和OECD TG 229魚類短期繁殖試驗（FSTRA）。除此之外，申請人也進行了系統(tǒng)的文獻檢索，在614篇公開來源文獻中識別到了3篇丙硫菌唑內(nèi)分泌干擾研究并做了進一步的詳盡評價。
整個丙硫菌唑內(nèi)分泌評估流程均遵循最新的歐盟內(nèi)分泌干擾評估指南，評估結(jié)論的得出也建立在充分的證據(jù)權(quán)重（WoE）分析基礎(chǔ)之上。結(jié)果顯示丙硫菌唑?qū)τ谝吧溉閯游锓矫鏇]有發(fā)現(xiàn)雌激素、雄激素、甲狀腺激素和類固醇激素（EATS）介導的內(nèi)分泌干擾損傷（adversity），同時對于水生非靶標生物方面也不存在EATS介導的內(nèi)分泌干擾活性（activity），最終確認丙硫菌唑不符合現(xiàn)有歐盟生態(tài)毒理相關(guān)內(nèi)分泌干擾物的定義。
基于申請人提供的這些試驗結(jié)果和進一步的系統(tǒng)分析，歐盟評審機構(gòu)初步確認丙硫菌唑無內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。
丙硫菌唑，未來可期
目前，丙硫菌唑是所有廣譜性殺菌劑中的明星產(chǎn)品，發(fā)展勢頭直逼殺菌劑龍頭嘧菌酯的領(lǐng)先地位，而隨著近幾年眾多國內(nèi)農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)登記證的取得和產(chǎn)能的進一步釋放，可以預計的是丙硫菌唑銷售額與產(chǎn)量也將實現(xiàn)齊增長。而本次丙硫菌唑內(nèi)分泌干擾初步評估結(jié)果的發(fā)布，也無疑證明其仍具備著優(yōu)異的市場前景。
但我們也應(yīng)當注意到，即使丙硫菌唑已處于后專利時代，但拜耳仍通過歐盟與美國等再評審的深度參與，形成了全球性的貿(mào)易技術(shù)壁壘與絕對的市場話語權(quán)，這也是值得成長中的中國農(nóng)化企業(yè)借鑒與厚積薄發(fā)之處。
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